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針對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病,干細胞成為最有希望的療法

時間:2025年05月09日

前言:神經(jīng)系統(tǒng)疾病復雜且多為難治愈性疾病,一直以來都是醫(yī)學領域的一大難題。近年來,干細胞技術的發(fā)展為這一領域注入了新活力,干細胞具有修復和再生受損組織的能力,同時能夠調節(jié)機體免疫系統(tǒng),這使得它在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢,有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新選擇,為患者提供更為有效的治療途徑。


對于人體來說,任何組織受損可能都有一定的修復潛力,但神經(jīng)系統(tǒng)卻略有不同。

由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的再生能力受限,神經(jīng)系統(tǒng)的損傷通常也是難以逆轉的,如多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、脊髓損傷創(chuàng)傷性腦損傷等疾病,治療難度相當之大。因此,相較于其他疾病,神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療選擇范圍受到很大限制。


為了應對這一挑戰(zhàn),科學家們正致力于尋找創(chuàng)新性的治療方法,以期能夠提高神經(jīng)系統(tǒng)損傷類疾病的治療潛力,為患者帶來更多的希望和康復機會。


近年來,以干細胞為基礎的再生醫(yī)學正成為此類疾病的一種極具吸引力的手段。在這其中,間充質干細胞(MSCs)的獨特特性使其成為最受歡迎的細胞來源之一。


多項研究表明,干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機制是通過旁分泌發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和免疫調節(jié)作用,或通過再生、替換受損細胞來達到治療效果,有望為這類疾病帶來新的治療選擇。


01

全球數(shù)億人的困擾,

難治愈的神經(jīng)系統(tǒng)疾病


神經(jīng)系統(tǒng)作為人體重要的調控系統(tǒng)之一,負責傳遞信息、控制運動和協(xié)調各種生理功能。然而,由于遺傳因素、環(huán)境因素、外傷或其他等不確定的原因,神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,給患者和家人們帶來了莫大的痛苦。

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△ 神經(jīng)系統(tǒng)疾病定位診斷模式圖


神經(jīng)系統(tǒng)疾病涵蓋了廣泛的范圍,主要包括神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)傳導障礙和神經(jīng)炎癥等,具體來說,神經(jīng)系統(tǒng)疾病的分類可分為如下幾種類型:


· 神經(jīng)系統(tǒng)血管性疾病,包括腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作

· 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,如腦炎、腦膜炎以及脊髓炎等;

· 神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病,常見的有阿爾茨海默病、帕金森病等;

· 神經(jīng)系統(tǒng)外傷如硬膜下血腫、顱腦挫裂傷等;

· 腫瘤既包括原發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤,如膠質瘤,還可包括顱內轉移瘤;

· 脫髓鞘性疾病,包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等;

· 代謝和營養(yǎng)障礙性疾病,如維生素B1缺乏,引起的多發(fā)性神經(jīng)病,或維生素B12缺乏,引起的亞急性聯(lián)合變性;

· 其他分類包括中毒和遺傳性疾病,如肝豆狀核變性等。


雖然種類各不相同,但這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病所引起的主要癥狀大都相同,如意識障礙、運動障礙、語言和言語障礙、認知功能障礙以及情感障礙等。


而從病因上來劃分,神經(jīng)系統(tǒng)疾病又可簡單的分為三種主要類型:


1、與特定大腦區(qū)域神經(jīng)元丟失相關的疾病,例如帕金森病 (PD) 和多發(fā)性硬化癥 (MS);

2、與急性損傷后的神經(jīng)元丟失有關的疾病,例如中風;

3、以及與細胞功能受損相關的疾病,例如癲癇。


其中,大腦異常發(fā)展的病因通常是多因素的,包括衰老、環(huán)境因素、慢性壓力、創(chuàng)傷性腦損傷和基因突變,例如在淀粉樣前體蛋白 (APP)、早老素-1和-2中發(fā)現(xiàn)的基因突變,或載脂蛋白E (ApoE),它們都與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展有關。


如今,神經(jīng)系統(tǒng)性疾病已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學的一個巨大挑戰(zhàn),因治療難度大,大多數(shù)患者在確診后無法獲得任何有效和標準化治療,使得這類疾病成為了世界上第二大死亡疾病,給無數(shù)家庭帶來了嚴重的經(jīng)濟和心理負擔。


隨著時間的推進,科學界的不斷探索使得我們對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認識和治療手段也在不斷提升。越來越多的研究致力于理解其發(fā)病機制,并尋找創(chuàng)新的治療方法,以改善患者的生活質量。


02

干細胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)性疾病上的臨床應用


在眾多治療方法中,干細胞具有自我更新和多向分化潛能,成為了神經(jīng)再生和修復的理想細胞來源,近幾年的臨床研究顯示,干細胞已經(jīng)成為了難治性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個非常有希望的治療方案。


對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療,干細胞主要通過以下作用機制來發(fā)揮作用:


1、修復損傷:干細胞可以遷移到損傷的神經(jīng)部位,通過細胞替代作用更換機體已經(jīng)死亡或受損傷的神經(jīng)細胞,修復受損神經(jīng)網(wǎng)絡;


2、細胞遷移:當體內組織發(fā)生損傷后,MSCs定向遷移至受損的組織或器官微環(huán)境中,維持或重塑其細胞功能的過程,這一過程涉及多種細胞因子、細胞信號通路參與。


3、細胞分化:干細胞可以分泌大量神經(jīng)細胞活性生長因子和營養(yǎng)因子,激活神經(jīng)細胞,促進新細胞的再生和重建;分泌血管生成因子,促進病變部位血管生成;


4、免疫調節(jié):干細胞可抑制T細胞增殖、調節(jié)Th2/Th1細胞比例,還可阻滯B細胞的細胞周期,并抑制細胞增殖和產生抗體,起到抗炎的保護作用。


迄今為止,已有超200項應用各種干細胞方法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究被注冊,主要為多發(fā)性硬化癥、中風、帕金森和脊髓損傷。以下是近年來干細胞在常見的幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床療效。


1、干細胞與腦卒中(CVA)


腦卒中可導致神經(jīng)元損傷,在《STEM CELL TRANSL MED》上的一項研究顯示,干細胞可再生修復受損的大腦神經(jīng)元,從而恢復腦中風患者后遺癥癥狀:在9名年齡不等的腦中風偏癱患者實驗中,應用干細胞移植到腦內梗塞灶取得了一定的臨床效益。

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△ 9例患者的影像學顯示病變區(qū)域的組織都發(fā)生了明顯變化


從影像學上可以明顯的看到,移植到腦內梗塞病灶的干細胞,通過分化為神經(jīng)系統(tǒng)的各類細胞、分泌營養(yǎng)因子,促進神經(jīng)和血管再生,修復受損的血-腦脊液屏障,減輕炎性反應等促進腦梗死動物的神經(jīng)功能恢復,讓9例臨床患者偏癱的癥狀得到了明顯改善。


在重塑血管,維持腦中風血流量上,干細胞利用旁分泌功能發(fā)揮了“強項”,分泌血管內皮生長因子(VEGF),促進腦血管新生,重塑血管,恢復內皮完整性減輕通透性,減少細胞凋亡。

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△ 研究證實干細胞能重塑血管,維持中風后腦血流量


2、干細胞與阿爾茨海默病(AD)    


當然,干細胞也將為阿爾茲海默癥、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者帶來新的治療選擇。


《Advanced Science》上的文章表示:臍帶間充質干細胞(hUC-MSCs)具有修復損傷神經(jīng)細胞的功能,能夠通過HGF-cMet-AKT-GSK3β通路調節(jié)tau蛋白磷酸化,顯著提高阿爾茨海默病模型動物的學習記憶和認知能力。

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△ HGF介導臨床級間充質干細胞改善功能恢復在衰老加速的阿爾茨海默氏病小鼠模型中


眾多臨床試驗也表明,干細胞移植治療阿爾茲海默病不僅能夠調節(jié)腦內炎癥性環(huán)境,而且促進神經(jīng)再生和突觸鏈接,有效改善病癥,且安全無副作用。


3、干細胞與帕金森?。≒D)  


帕金森病(PD)是一種進行性的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,多見于60歲以上群體,該疾病的特征在于大腦許多區(qū)域中特定腦細胞(神經(jīng)元)的死亡,而干細胞療法治療帕金森疾病迎來新的突破。


為改良細胞移植后存活率較低的問題,哈佛醫(yī)學院將調節(jié)T細胞與iPSC衍生的中腦多巴胺神經(jīng)元(mDANs)共同移植給動物模型,結果顯示mDANs存活顯著提高,且動物行為恢復迅速強健,為帕金森疾病治療提供了一種新的可能選擇。

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△ 自體Treg細胞聯(lián)合細胞移植治療帕金森病


此外,一款針對帕金森癥的干細胞療法也取得了令人鼓舞的成績。2023年8月,拜耳宣布了針對帕金森癥的干細胞藥物—BRT-DA01已經(jīng)達到一期實驗終點,并為患者帶來了令人驚喜的結果,12位受試者被分為高劑量組與低劑量組,而后在接受BRT-DA01療法一年內,他們均未出現(xiàn)不良事件。

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△ 據(jù)帕金森病綜合評價量表MDS-UPDRS第三部分(運動功能檢查)和運動功能狀態(tài)評估工具Hauser Diary顯示:所有受試者的次要探索性臨床終點均有改善,其中高劑量組的受試者改善更為明顯


據(jù)悉,BRT-DA01 II期臨床試驗正在計劃中,預計于2024年上半年開始患者招募。飽受疾病困苦的帕金森患者或在不久的將來迎來新的選擇與希望。


4、干細胞與肌萎縮性側索硬化癥(ALS) 


面對退行性疾病,人類幾乎是束手無策的,但干細胞技術的出現(xiàn)卻為這類疾病來了新希望。比如幾乎無法治愈的肌萎縮側索硬化癥(ALS),俗稱“漸凍癥”,是一種幾乎無法有效治療的罕見病,但iPSC干細胞技術的出現(xiàn),似乎為其帶來了一線生機。


《JNeurosci》上的一項研究顯示,科學家們利用iPSC技術在漸凍癥患者身上發(fā)現(xiàn)了一種可能的基因變異,甚至有望成為該病治療的新靶點,這項新的研究為漸凍癥治療帶來了新希望。(9例漸凍癥患者移植干細胞后,神經(jīng)功能明顯改善

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△ ALS患者中的SYNGAP1 3'UTR變異通過募集HNRNPK導致異常SYNGAP1剪接和樹突棘丟失


在另外一項接受MSCs治療的ALS患者中進行的臨床研究表明,與實驗動物一樣,患者的疾病進展有所減緩。


病例對照研究涉及67名接受沃頓氏膠質干細胞 (WJ-MSCs) 治療的ALS患者。所有患者均接受了沃頓膠 (WJ)-MSC的3次IT輸注。在整個研究人群中,31%的患者觀察到疾病進展減緩。對 WJ-MSC治療的早期反應預測了ALS患者的結果并延長了生存期。

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△ 間充質干細胞在肌萎縮性側索硬化癥中的應用:一項原始研究


5、干細胞與多發(fā)性硬化癥(MS)  


長期以來,多發(fā)性硬化癥都被冠以“不死癌癥”的可怕稱呼,而干細胞作為一種新興療法,正在成為病患們新的救贖。


一項在靈長類動物MS模型中進行了MSC治療,鞘內輸注MSCs可延緩EAE猴子的神經(jīng)功能障礙和神經(jīng)元脫髓鞘。


臨床研究證明,IT或IVMSC移植的過程是可行的、安全的和可耐受的。一些患者顯示出臨床穩(wěn)定的跡象或通過擴展的殘疾狀態(tài)量表衡量的改善。


在瑞典對7名MS患者進行了I期臨床研究。IV注射在臨床緩解期間移植的自體BM-MSCs穩(wěn)定了86%的MS患者的殘疾狀態(tài)。輸注后一周內檢測到的外周血中調節(jié)性T淋巴細胞比例增加表明MSCs在 MS患者中具有免疫耐受作用。已提出對MSC治療的MS患者的主要結果進行分析,以使用MRI探索組織的微觀完整性。

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△ 進展性多發(fā)性硬化癥骨髓間充質基質細胞治療后的短期和長期臨床和免疫隨訪-一期研究


6、干細胞與脊髓小腦失調癥(SCA)


脊髓小腦失調癥(SCA)也是一種難以治愈的神經(jīng)退行性疾病。有研究采用靜脈注射和鞘內注射MSCs治療SCA,評估治療的安全性和可行性。


結果顯示,治療后隨訪12個月,無嚴重移植不良事件發(fā)生,且可以減輕SCA癥狀,為MSCs移植治療SCA和其他遺傳性神經(jīng)疾病提供了新的策略。

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△ 干細胞干預治療脊髓小腦失調癥


7、干細胞與創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)    


當對頭部的突然猛烈打擊或搖晃損壞大腦時,會發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷,腦震蕩就是我們最常見的TBI類型。


由于神經(jīng)可塑性,干細胞治療創(chuàng)傷性腦損傷會刺激神經(jīng)元(大腦可以通過在整個生命過程中形成新的神經(jīng)連接來重組自身)。通過這種方式,我們不僅創(chuàng)造了新細胞,而且還加強了正在進行的神經(jīng)可塑性。


中國神經(jīng)修復學會(籌備委員會;CANR)和國際神經(jīng)修復學會(IANR)中國委員會正式發(fā)布《顱腦創(chuàng)傷臨床神經(jīng)修復治療指南2022版》?!吨改稀分忻鞔_提出將細胞治療臨床試驗作為中重度顱腦損傷的I級證據(jù),這將有利于提高基于細胞治療的神經(jīng)損傷修復療效,并對推動顱腦損傷的基礎與臨床研究具有重要引領作用。

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△ 《顱腦創(chuàng)傷臨床神經(jīng)修復治療指南2022版》


此外,另一項國際期刊《International Journal of Oral Science》上一篇文章深度揭示了干細胞治療TBI的潛在分子機制,它能減輕神經(jīng)炎癥,修復腦損傷,為TBI和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床干預提供了新的治療靶點。

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△ 研究證明:SHED-EVs/miR-330-5p通過靶向Ehmt2-H3K9me2介導的CXCL14轉錄改變小膠質細胞極化,以治療創(chuàng)傷性腦損傷


人類神經(jīng)系統(tǒng)性疾病種類繁多且多為較難治愈甚至無法治愈的疾病,干細胞具有組織再生、免疫調節(jié)等功效,是有別于傳統(tǒng)醫(yī)學的創(chuàng)新療法,從人體細胞基因層面解決疾病問題,干細胞展現(xiàn)出了在眾多疾病治療上的廣闊前景。


隨著近年來再生醫(yī)學技術的不斷革新,也讓進度緩慢的難治性、疑難性疾病迎來了“大邁進”時代,干細胞,有望為更多神經(jīng)系統(tǒng)性疾病治療帶來新的選擇。



參考資料:

[1]Co-transplantation of autologous Treg cells in a cell therapy for Parkinson's disease.https://doi.org/10.1038/s41586-023-06300-4

[2]Clive N. Svendsen & collegaues, Human iPSC-derived neural progenitor cells secreting GDNF provide protection in rodent models of ALS and retinal degeneration, Stem Cell Reports (2023). DOI: 10.1016/j.stemcr.2023.03.016. www.cell.com/stem-cell-reports … 2213-6711(23)00104-2

[3]Satoshi Yokoi et al, TheSYNGAP13'UTR variant in ALS patients causes aberrantSYNGAP1splicing and dendritic spine loss by recruiting HNRNPK, The Journal of Neuroscience (2022). DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0455-22.2022

[4]Dental stem cell-derived extracellular vesicles transfer miR-330-5p to treat traumatic brain injury by regulating microglia polarization.https://doi.org/10.1038/s41368-022-00191-3.